Supra Chiasmatische Nucleus (SCN)

https://sites.google.com/a/artes-sophiae.com/artes-sophiae/bibliotheek/functional-mapping/diagrammen/human-diagrams/hersengedragmodel/supra-chiasmatische-nucleus/human-dynamics-hersengedrag-circadiane-ritmen-nucleus-suprachiasmaticus-2.jpg

Inleiding

Hersengedrag heeft in grote mate betrekking op veranderingen in het dag-nacht en slaap-waakritme. Met betrekking tot het onderzoek van de videocasus hebben we systeemdynamisch gevalideerde wetenschappelijke concepten nodig om de conceptual dating fase uit te kunnen voeren. De biologische klok maakt onmiskenbaar onderdeel uit van de regulatie van dit ritme, zodat de keuze voor de hand lag dit biochemisch werkingsmechanisme systeemdynamisch in beeld te brengen. Het concept van de biologische klok is het eerste systeem dynamisch gevalideerde neurowetenschappelijk concept dat ons nu ter beschikking staat voor het verder vervolgen van ons onderzoeksproces. Deze tekst vormt een samenvatting van wat we in de diverse bronnen hebben gevonden, en is zodanig van opzet dat het dynagram ermee verstaan kan worden.

Allereerst beschrijven we in algemene zin de celbiologie van de aanmaak van eiwitten. Aansluitend beschrijven we hoe dit op gaat voor de biologische klok. Daar wordt vervolgens de afbraak van eiwitten aan toegevoegd voor deze specifieke situatie. Tot slot beschrijven we hoe van daaruit een dag-nacht ritme ontstaat. We eindigen met een korte samenvatting, een opsomming van nieuwe vragen die zijn ontstaan en een opsomming van gebruikte bronnen.

Eiwitproductie, een algemene inleiding

Het onderzoek naar een centraal regelmechanisme voor het dag-nachtritme heeft in 1972 (Kalsbeek, 2012) geleid tot een locatie: de Supra Chiasmatische Nucleus (SCN). Ze wordt zo genoemd vanwege haar ligging boven op de kruising van de oogzenuwen (Kandell, 2013; Paulsen, 2011). Onderbrekingen in deze kern bij dieren veroorzaakt een compleet verlies van het 24-uurs slaap-waakritme. Dieren met deze defecten behouden een normale hoeveelheid slaap in 24 uur, maar de slaap verschijnt onwillekeurig, zowel overdag als ‘s-nachts. Transplantatie van een SCN van het ene naar een ander dier kan een nieuw slaap-waak ritme instellen, waarbij het ontvangende dier het ritme van de donor aanneemt. Het werkingsmechanisme van de biologische klok is gebaseerd op een wisselwerking tussen aanmaak en afbraak van eiwitten, deels in de celkern (protoplasma) en deels daarbuiten, maar nog steeds in de cel (cytoplasma). Daarom nu eerst een inleiding in het productiemechanisme van eiwitten.

In de celkern is desoxynucleïnezuur (DNA) aanwezig. Dat kunnen we voorstellen als een opgerolde ladder. Een aantal aaneengesloten sporten bij elkaar vormt een gen. De hele ladder bevat dus een flink aantal genen.Het gen, voorgesteld als een aantal sporten, is het voorbeeld voor hoe een eiwit opgebouwd wordt. De namen van zulke genen worden met kleine letters geschreven. Dit hebben we ook aangehouden in het dynagram.

https://sites.google.com/a/artes-sophiae.com/artes-sophiae/bibliotheek/functional-mapping/diagrammen/human-diagrams/hersengedragmodel/supra-chiasmatische-nucleus/human-dynamics-hersengedrag-circadiane-ritmen-nucleus-suprachiasmaticus-2.jpg

De eerste fase van de cyclus heet ‘transcriptiefase’, waarbij in de eerste stap de ladder wordt gespleten in twee losse helften met halve sporten. Dit splijten wordt opgewekt door een zogenaamde ‘transcriptionele regulator’. Dat is een eiwit uit een ander ontstaansproces, wat we buiten beschouwing laten, maar dat een initiërende invloed heeft voor deze fase. In de tweede stap wordt een deel van de ladder, het gen, gekopieerd. Het kopie heet ribonucleïnezuur (RNA) en is een eiwit in spiegelbeeld (het negatief). Het proces van splijten en kopiëren, wordt het ‘transcriptieproces’ genoemd.

Nu moet dit RNA de celkern verlaten om in de cel, maar buiten de celkern, wederom gekopieerd te worden tot een werkzaam eiwit (het positief). Het RNA passeert daartoe de kernmembraan. Het passeren van de kernmembraan heet nucleaire translocatie, zie de diagonale gestippelde plaats-as. Wanneer het RNA zoals in dit geval een boodschap doorgeeft, heet het messenger-RNA (mRNA).

Dan kan een tweede fase van de cyclus aanvangen. In de eerste stap van deze tweede fase wordt het mRNA afgelezen en in de tweede stap worden er eiwitten uit geproduceerd. mRNA wordt door tussenkomst van ribosomen afgelezen en gekopieerd tot werkzaam eiwit.Het proces, waarbij mRNA gekopieerd wordt en er een werkzaam eiwit ontstaat, wordt het ‘translatieproces’ genoemd. Er wordt geen translationele factor in de literatuur genoemd, maar ribosomen lijken wel een soortgelijke rol op zich te nemen. Tot zover het productieproces van eiwitten.De eiwitten die eruit voort komen worden met hoofdletters geschreven. Dit hebben we ook aangehouden in het dynagram.

Eiwitten kunnen daarna vele ontwikkelingen doormaken. Ze kunnen de cel verlaten om in andere organen werkzaam te worden, maar ze kunnen ook zoals bij de biologische klok in de SCN werkzaam worden in de celkern. We beperken ons in deze beschrijving vanaf nu tot het proces zoals zich dat voltrekt bij de biologische klok in de SCN. Het algemene eiwitproductieproces beschrijven we vanaf nu specifiek voor de biologische klok.

Verschillende soorten eiwitten kunnen met elkaar een complex vormen door een verbinding met elkaar aan te gaan. Wanneer er een dergelijk complex gevormd wordt is er sprake van een fase van complex vorming. Wanneer twee eiwitten samen een complex vormen heet dat ‘dimerisatie’, wanneer er veel eiwitten een complex vormen heet dat polymerisatie. In het geval van de biologische klok gaat het om dimerisatie en spreken we van de derde fase: ‘dimerisatiefase’.

Deze eiwitcomplexen betreden vervolgens de celkern, zodat in de celkern na gereguleerde afbraak van het complex, de aldaar vrijgekomen eiwitten uit dat complex, de werkzaamheid van de transcriptionele factor voor het opstarten van de eerste fase kunnen afremmen. Door remming van deze factor neemt de eiwitaanmaak, waar het allemaal mee begon, af. Hierdoor ontstaat een zeker ritme, een periodiciteit in de eiwitaanmaak die ook wel ‘oscillatie’ genoemd wordt, zie de gegolfde diagonale tijd-as.

De complexvorming is o.a. nodig om de levensduur van de eiwitten, waaruit het complex bestaat, te verlengen. Dit proces van afbraak wordt niet met zoveel woorden als een aparte fase genoemd in de gebruikte literatuur, en noemen wij daarom de vierde fase:‘degradatiefase’. In het hiernavolgende worden transcriptiefase, translatiefase, dimerisatiefase en degradatiefase fasen verbijzonderd voor de bio-chemische regulatie van de biologische klok.

In de literatuur ontdekten we dat er voor de transcriptiefase een (transcriptionele) factor bestaat voor de start van de transcriptiefase. Nu dit binnen een afgebakende klasse (samen met translatiefase, dimerisatiefase en aangevuld met degradatiefase) voorkomt, ontstond de vraag of er voor elke fase niet een dergelijke factor bestaat. We hebben voor elke fase iets gevonden dat een dergelijke initiërende rol aanneemt en mogelijk als factor beschouwd kan worden. Dit wordt in de verdere verdieping nog benoemd.

Hoe werkt de biologische klok?

Nog heel vereenvoudigd voorgesteld is het mechanisme gebaseerd op een wisselwerking tussen twee eiwitten. Enerzijds het eiwit PERIOD, afgekort tot PER. Anderzijds het eiwit CLOCK, afgekort tot CLK. CLK heeft de functie van transcriptionele factor voor de uiteindelijke aanmaak van het werkzame eiwit PER, en komt voort uit een andere ontstaanscyclus. CLK start het productieproces van de eiwitaanmaak met het splijten van de genenladder. PER remt uiteindelijk de initiërende werking van CLK. Met de productie van PER is CLK (vorm) tot expressie (functie) gekomen. Met de productie van PER (vorm) zal uiteindelijk de expressie (functie) van CLK afnemen. Hoewel dit in de literatuur helemaal niet zo genoemd wordt, komt met de toename van PER (vorm) het eiwit PER in feite tot expressie (functie). Deze cyclus heeft een ritme van ongeveer 26 uur. Deze wisselwerking wordt ook nog door twee andere eiwitten ondersteund.

Met het ontstaan van PER (eiwit) is CLK (transcriptionele factor) tot expressie gekomen. Met de manifestatie van de werkzaamheid van PER dooft de expressie van CLK weer uit. Het tot expressie komen van CLK wordt positieve regulatie genoemd. Het tot manifestatie komen van PER wordt negatieve regulatie genoemd. Op basis hiervan hebben we getracht de tweeledige feedback-loop in vier fasen in beeld te brengen, analoog aan respectievelijk een periode van afnemend (buiten)licht en toenemend (buiten)licht.

https://sites.google.com/a/artes-sophiae.com/artes-sophiae/bibliotheek/functional-mapping/diagrammen/human-diagrams/hersengedragmodel/supra-chiasmatische-nucleus/human-dynamics-hersengedrag-circadiane-ritmen-nucleus-suprachiasmaticus-2.jpg

Verdieping van de vier fasen volgens het dynagram.

Transcriptiefase
CLK is de transcriptionele activator, die er voor zorgt dat het per-gen wordt afgelezen en gekopieerd kan worden tot per-mRNA (spiegel)eiwitten. CLK is als het ware de prikkel waardoor de genenladder opensplijt. Voor de positie in het dynagram speelde niet alleen het tijdstip op de dag een rol, maar ook de relatieve naar buiten tredende activiteit. Het DNA opent zich, fotonen stromen er uit (Bos, 2008).Toename, expansie van aantallen mRNA, passen bij een discentrische dynamiek, analoog aan deze positie. CLK en PER kunnen het echter niet alleen.

Het is zo dat wanneer PER eiwitten in de celkern aankomen ze enorm snel uiteenvallen, nog voordat ze iets hebben kunnen uitvoeren. Dan zou het hele aanmaakproces voor niets zijn geweest en zou er nog geen ritme kunnen ontstaan. Immers, CLK zou niet in zijn werking geremd kunnen worden, waardoor er continu PER mRNA en daarmee PER eiwitten aangemaakt worden en er nog geen ritme ontstaat. PER eiwitten moeten in de celkern dus een langere levensduur krijgen dan ze op eigen kracht kunnen opbrengen. Daarvoor is nodig dat PER zich bindt aan een ander eiwit: TIMELESS (TIM).

Evenzo moet natuurlijk het TIM-eiwit ook aangemaakt worden op de zelfde manier als PER-eiwitten worden aangemaakt. Dus met de productie van PER mRNA wordt er ook TIM mRNA gemaakt. De hoeveelheid TIM eiwitten is gedurende de dag redelijk constant, in tegenstelling tot de hoeveelheid PER eiwitten. De aanmaak van TIM eiwitten gebeurt door de transcriptionele activator CYCLE, afgekort tot CYC.

Er zijn uiteindelijk dus twee transcriptionele activatoren die de biologische klok mogelijk maken: CLK en CYC binden zich aan elkaar tot CLK/CYC-complex en zijn pas dan in staat om zowel de PER als de TIM mRNA aanmaak in gang te zetten. Zij worden gekoppeld door een gedeeld PAS-domein. Het PAS-domein behelst een groep eiwitten die in zowel planten, dieren als in mensen het bioritme reguleren(Wikipedia, 2018 PAS-domain). Het PAS-domein is in feite de noodzakelijke aanwezigheid voor alle biologische dag-nachtritmen. De eerste stap in de transcriptiefase is het aflezen van de per+tim genen, de tweede stap is het produceren van het per + tim-mRNA. Dit proces speelt zich af rond het middaguur, rond de overgang van toenemend naar afnemend licht.

Translatiefase
per- en tim-mRNA passeren vervolgens de wand van de celkern. Het mRNA komt terecht in het celvocht waarin ook ribosomen voorkomen. Ribosomen zijn eiwitfabriekjes die de eiwitproductie uit mRNA en aminozuren mogelijk maken. Gedurende het translatieproces worden zowel PER als TIM eiwitten gemaakt. De eerste stap bestaat uit het aflezen van het mRNA en de tweede stap bestaat uit het aaneenrijgen van aminozuren; de productie van PER- en TIM-eiwitten. Dit proces speelt zich af in de loop van de middag onder afnemend licht. De positie van dit proces in het dynagram komt niet alleen voort uit het samenvallen met de middag, maar ook met het feit dat in de binnenwereld velerlei uitwisselingen en samenvloeiingen plaatsvinden.

Dimerisatiefase
Om voort te kunnen in het proces is het eerst nodig dat PER en TIM samen een complex vormen. Door de vorming van dit PER/TIM complex in deze derde fase, verkrijgt PER in de vierde fase een langere levensduur. Zou PER vrij in de celkern terecht komen, dan wordt het direct afgebroken waardoor het CLK niet zou kunnen remmen in zijn mRNA-productie.

In de eerste stap van deze derde fase dienen PER en TIM elkaar te vinden. Zij worden, net als CLK en CYC ook gekoppeld door een gedeeld PAS-domein.Het is een ander PAS-domein dan dat van CLK en CYC. Het PAS-domein vervult de rol van klittenband en zorgt door herkenning en aantrekkingskracht voor dat PER en TIM aan elkaar kleven. Deze eerste stap draait om te komen tot een eiwit binding tussen PER en TIM, wat wordt bewerkstelligt door het PAS-domein (Ibanez, 2017; Wikipedia, 2018; Kandel, 2013, blz 47).

Ten tweede ontstaat er in dit koppel een ligand-minnend deel en een eiwit-minnend deel. Een ligand is een stof dat het complex aan een receptor kan binden. Licht is net als spanning en zuurstof een voorbeeld van een ligand. De receptor kan een lichtgevoelige receptor zijn (fotoreceptor). Een receptor is een soort toegangspoort, waarlangs een eiwit bijvoorbeeld een celwand kan passeren. Veel PAS-domeinen zitten op lichtgevoelige receptoren (Ibanez, 2017; Wikipedia, 2018). Het is niet opgehelderd of dat ook het geval is voor het PER/TIM complex. Er is dus een deel dat op zoek is naar een ligand om zich te binden aan (mogelijk lichtgevoelige) receptoren, en een ander deel dat interacties zoekt met andere eiwitten. Dit eiwit minnende deel maakt het wellicht mogelijk dat eiwitten als Cryptochroom in de vierde fase zich kunnen binden met dit complex waardoor het in verval raakt. In deze verbinding betreden zij als eiwitcomplex de celkern. Het PAS-domein is de aanzet voor het dimerisatieproces.

De positie van dit dimerisatieproces in het dynagram hangt samen met het feit dat een concentrische dynamiek van samentrekking leidt tot de vorming van relatief grote klompen samengeklitte eiwitten.

Degradatiefase
Het eerder genoemde degradatieproces wordt hier verder genuanceerd tot lichtafhankelijk degradatieproces o.i.v. toenemend licht, omdat de invloed van licht hier een cruciale rol speelt.

De eerste stap bestaat uit de degradatie van het TIM eiwit binnen het PER/TIM-eiwitcomplex. Onder invloed van lichtimpulsen van buitenaf (daglicht), dat via de tractus retinohypothalamicus (oogzenuwen) de SCN bereikt(Paulsen, 2011), wordt het aanwezige eiwit cryptochroom (CRY) geactiveerd. Actief cryptochroom is in staat om TIM eiwitten af te breken. Daardoor valt het PER/TIM-complex uit elkaar en komen PER eiwitten vrij. Licht blijkt hier de drijvende kracht voor de afbraak van TIM en het verdere verval van beide eiwitten. De tractus retinohypothalamicus maakt dit mogelijk als drager van deze lichtimpuls. Dit is het lichamelijke deel dat de rol inneemt van initiërende factor voor deze fase. Het staat op deze positie in het dynagram vanwege de uitwisseling die via de ogen met de buitenwereld tot stand komt. Licht wordt als het ware uit de buitenwereld naar binnen gehaald. Het proces start ook met het toenemen van het buitenlicht in de zeer vroege ochtend.

In de tweede stap staat het vrij gekomen PER bloot aan degradatie. De degradatie van PER staat onder invloed van de eiwitkinase DOUBLETIME (DBT)(Ibanez, 2017). PER wordt in het cytoplasma acuut afgebroken onder invloed van fosforylering door DBT, en niet geruikte PER eiwitten worden in het protoplasma ook afgebroken door DBT(Wikipedia, 2018 Doubletime (gene)). Fosforylering is als het ware het ‘uit’zetten van de werking van een eiwit. De concentratie van PER-eiwitten is hoog genoeg, dat er voldoende PER eiwitten overblijven om CLK in zijn functie te remmen. Het afbraaktempo is door de hoge concentratie PER eiwitten niet snel genoeg om remming van CLK te voorkomen. Wanneer de concentratie PER-eiwitten afneemt door degradatie, neemt de initiërende werking van CLK/CYC in de transcriptiefase weer toe.

Doordat CLK in zijn werking geremd wordt, neemt de aanmaak van PER mRNA en PER eiwitten in de eerste en tweede fase af. De hoeveelheid PER-eiwitten is ‘s-nachts het grootst en ‘s-middags het kleinst. En zo ontstaat er een ritme. Dit ritme is een paar uur langer dan 24 uur en de SCN houdt dit ritme zelfstandig en zonder ophouden aan. Het is daarmee nog niet gesynchroniseerd met het dag-nachtritme. Doordat licht via de tractus retinohypothalamicus de SCN bereikt en het cryptochroom (CRY) activeert, komt de degradatie van PER en TIM onder de invloed van het dag-nachtritme, met als gevolg dat ook de aanmaak van mRNA onder de invloedsfeer komt van dit ritme. Het eigen ritme van de biologische klok wordt gelijkgezet met het ritme van de dagloop. Licht is de impuls voor synchronisatie van het intrinsieke met het extrinsieke dag-nacht ritme.

Overige aspecten

De passage van mRNA via de wand van de celkern wordt ‘nucleaire translocatie’ genoemd. Na de derde fase, de dimerisatiefase, vindt deze translocatie, deze passage via de wand van de celkern, nog een keer plaats maar dan door het PER/TIM-eiwitcomplex. Deze translocatie is fundamenteel voor het manifest worden van het eigen bioritme van de SCN; de oscillatie. Deze oscillatie vormt de impuls voor alle andere orgaanklokken (Karlsbeek, 2012; Ibanez, 2017; Bos, 2008).(Andere organen vertonen ook een zekere periodiciteit, maar zij kunnen hun ritme slechts korte tijd zelfstandig handhaven. Zij zijn voor de instandhouding van hun ritme ondergeschikt en afhankelijk van het ritme van de SCN.) Nucleaire translocatie vindt in de ruimte plaats, en voltrekt zich over de kernmembraan, zodat we dit fenomeen op de ruimte-as ofwel plaats-as positioneren.

Het ritme wordt ook wel geduid als oscillatie. Nu deze oscillatie ontstaat vanuit de celkern wordt het nucleaire oscillatie genoemd. Het brengt een ritmisch proces teweeg in de tijd, zodat we dit als oscillatie op de tijd- ofwel impuls-as plaatsen.

De Nobelpijswinnaars Hall, Rosbash en Young (Ibáñez,2017) lanceerden na een aantal doorbraken het idee van de Transcription-Translation-Feedback-Loop (TTFL).

De naamgeving van deze TTFL-loop suggereert in tegenstelling tot de beschrijving dat het gaat om alleen de transcriptie en translatiefase. De beschrijving verwijst nadrukkelijk naar de toe- en afname van CLOCK expressie, als ook naar de eiwit opbouw en afbraak. De beschrijving betreft dus vier fasen in tegenstelling tot de in de naamgeving genoemde twee fasen.

De dimerisatie- en degradatiefase hebben in de naamgeving van TTFL geen plaats gekregen, maar wat er in deze twee laatste fasen gebeurt wordt wel als een aantal factoren in het TTFL proces beschreven(Ibáñez, C., 2017). Echter komen deze twee processen ook elders uitgebreid aan de orde(Kandel, 2013). Hieruit leiden wij af dat de transcriptie- en translatiefase samen de ‘positieve regulatie’ vormen onder aanvoering van het CLK/CYC-complex. De dimerisatiefase en de lichtafhankelijke degradatiefase blijken uit de beschrijving van de inherente factoren (Ibáñez, C., 2017/Kandel, 2013) samen de ‘negatieve regulatie’ van de feedbackloop te behelzen, onder aanvoering van PER- en TIM-eiwitten. Analoog aan deze fasen hebben we de positieve en negatieve regulatie in beeld gebracht.

Samenvatting

CLK creëert PER en PER remt CLK. CLK kan alleen geremd worden als PER vertraagt wordt afgebroken. Deze vertraging ontstaat door 1) de verplaatsing van binnen naar buiten de celkern en weer terug, 2) door de vorming van het PER/TIM-eiwitcomplex, 3) periodieke activatie van cryptochroom (CRY), en 4) fosforylering van PER door DBT.

Zolang PER aan TIM gebonden is, kan het geen remmende invloed uitoefenen op CLK. De verbinding moet opgeheven worden en dat doet Cryptochroom (CRY). In de loop van de ochtend wordt CRY geactiveerd door lichtimpulsen die door de opkomende zon via de ogen en oogzenuwen de SCN bereiken. Aan het einde van de nacht heeft de hoeveelheid PER eiwitten en PER/TIM -eiwitcomplexen zijn piek bereikt, en op het moment dat CRY door het opkomende zonlicht wordt geactiveerd, zijn er maximaal PER/TIM-eiwitcomplexen aanwezig. Het geactiveerde CRY breekt het TIM-eiwit af dat in het PER/TIM-eiwitcomplex aanwezig is en daardoor komt PER in aanzienlijke hoeveelheden vrij. In de tussentijd dat de grote hoeveelheid PER wordt afgebroken, kan het ook het CLK-eiwit remmen in de aanmaak van PER-mRNA.

Als gevolg van het feit dat het licht van de opkomende en ondergaande zon bepalend is voor het actief en inactief worden van cryptochroom (CRY), krijgt CRY een periodiciteit van 24 uur, gelijk aan het dag-nachtritme van de Aarde. Dit ritme wordt overgedragen aan CLK doordat PER en TIM afbraak aan dit ritme onderworpen wordt. Het iets afwijkende ritme dat de SCN van nature heeft wordt zo gereset met het ritme van de opkomende en ondergaande zon.

Evaluatie en nieuwe onderzoeksvragen

Een bijzonder interessante bijkomstigheid is dat de chromosomenladder bijeen wordt gehouden door zeer zwakke waterstofbruggen. Deze worden versterkt door aanwezigheid van fotonen. Wanneer door celdeling DNA gedupliceerd wordt, worden door een gelijksoortig splijtings- en fusieproces respectievelijk fotonen uitgezonden en opgezogen in de chromosomenladder. Dat wil dus zeggen dat licht ‘bewaard’ ofwel opgeslagen wordt in de chromosomen. Door uitstroom van fotonen wordt de verbinding van de sporten zwakker en splijt de ladder open. De uitstroom van fotonen vangt aan wanneer er aan het einde van de instroom een bepaalde concentratie bereikt wordt. Daardoor komt er weer een uitstroom op gang en daarmee splijt de ladder weer open. Met andere woorden, dat is wanneer de chromosomen ’te vol’ raken(Bos, 2008).Toch is er bij de eiwitproductie een transcriptionele regulator nodig om dit proces in gang te zetten. Wie of wat bewerkstelligt nu dat op een zeker moment fotonen het chromosoom uitstromen en op welke manier, of dat die uitstroom zelfs uitgesteld kan worden? In elk geval betekent dit gegeven dus dat in de eerste stap van het transcriptieproces fotonen vrijkomen. Welke impuls ligt daar aan ten grondslag en wat gebeurt er met deze vrije fotonen?

Wat vormt de impuls voor het PAS-domein om PER en TIM te dimeriseren, gebaseerd op herkenning en aantrekkingskracht? PAS-domeinen zitten vaak op eiwitten die functioneren als ‘sensory/sensitivemechanisms’; gevoelig voor bijv. zuurstof (O2), licht of spanning (voltage). Eén van deze drie zet het PAS-domein ‘aan’, waardoor het PAS-domein van vorm veranderd en herkenning en aantrekkingskracht ontstaat tussen PER en TIM. Deze vormverandering activeert vervolgens de processen waarvoor het bestemd is. Overigens blijven PAS-domeinen in de evolutie goed behouden. PAS-domeinen zelf, dus niet de eiwitten waar ze op zitten, kunnen dus al gevoelig zijn voor licht.(Wikipedia, 2018 PAS-domain).

We kwamen vanuit deze kennis tot de volgende veronderstelling: Zwakke waterstofbruggen in nucleopeptideparen (DNA-helix), worden dus versterkt door exipletvorming als gevolg van de opname van fotonen. Bij het sluiten van de helix worden fotonen opgenomen, bij het openen van de helix worden fotonen afgestaan. Een dergelijke opname van fotonen leidt tot een kwamtumsprong van elektronen. Die aangeslagen toestand veroorzaakt een verandering in elektrische lading: in het electromagnetische veld en het biofotonenveld. DNA neemt zo via licht ordening op en staat bij uitstroom van fotonen ordening af. Oscillatie is het pulseren in een zeker ritme. (Bos, 2013, respectievelijk blz. 174-176 en 179). Hebben deze vrijkomende fotonen een rol of functie in de cyclus van PER en TIM, en zo ja welke?

Hypothese: Hebben de vrijkomende fotonen uit exipletten in de splijtende DNA-helix tijdens het transcriptieproceseen rol in het dimerisatieproces en zo ja welke? Zo ja, heeft dat dan ook betrekking op de vormverandering van het PAS-domein, zowel in het dimerisatieproces (vorming PER/TIM-complex), als in het transcriptieproces (vorming CLC/CYC-complex)?

Verklarende woordenlijst:

Cytoplasma: Inhoud van de cel, en dat is inclusief de celkern (met protoplasma)
Dimeriseren: Proces waarbij verschillende soorten eiwitten aan elkaar klitten en een eiwitcomplex vormen. In dit geval heeft dat het voordeel dat de levensduur van de eiwitten wordt verlengd.
Exipletvorming: versterken van waterstofbruggen van DNA-helix door instroom van fotonen.
Expressie: Het zichtbaar worden van het effect van een of ander molecuul. In dit geval gaat het om CLOCK expressie. Ermee wordt bedoeld dat CLOCK tot werkzaamheid komt, namelijk de aanmaak van bepaalde eiwitten.
Fosforylering: Opnemen van een fosfaatgroep binnen een aminozuur waaruit een eiwit is opgebouwd.
Membraan: Omhulsel van de cel en ook van de celkern. Celmembraan en kern membraan zijn twee verschillende membranen.
mRNA: Kopie in spiegelbeeld van onze genen
Proteine kinase: Enzym dat een fosfaatgroep kan aanbrengen op een aminozuur van een eiwit, waardoor het (in dit geval) zijn werking verliest.
Protoplasma: Inhoud van de celkern
Ribosomen: Zijn fabriekjes die uit mRNA eiwitten fabriceren
Transcriptie: Vorming van mRNA uit onze genen
Translatie: Vorming van eiwitten uit mRNA in ribosomen

Bronnen

Bos, A. 2008; Hoe de stof de geest kreeg; Christofoor Zeist; ISBN 9789062388547

Ibáñez, C., (2017); “Scientific background discoveries of molecular mechanisms controlling the circadian rhythm”PhD Professor of Neuroscience, KarolinskaInstitutet; Adjunct Member of the Nobel Committee; Member of the Nobel Assembly, 2017 
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/advanced-medicineprize2017.pdf
Jeffrey C. Hall, Michael Rosbashand Michael W. Young

Kalsbeek, A., 2012; Nerveuze hormonen en verwarde klokken; Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar in de Experimentele Neuro-endocrinologie aan de Universiteit van Amsterdam op vrijdag 7 december 2012.
http://www.kalsbeekgroup.nl/mediapool/133/1333280/data/Oraties/Oratie_AndriesKalsbeek.pdf

Kandel, E.R. et al, 2013; Principles of NeuralScience, McGraw-Hill Companies, 2013; ISBN 978-0-07-139011-8, Fifth Edition (P. 47, 51-52, 54, 1041, 1044, 1146-1147)

Özkaya, Ö., Rosato,E. 2012;Gene-Environment Interplay, Advances in Genetics, Posttranslational regulation of clock proteins (part II): CLK
http://sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/pas-domain

Paulsen, F. 2011; Sobotta atlas of anatomy; 15th revisededition; ISBN 9780723437314

Wikipedia, 2018; PAS domain, geraadpleegd op 26-02-2018
https://en.wikipedia.org/wiki/PAS_domain

Wikipedia, 2018, geraadpleegd op 26-02-2018
https://en.wikipedia.org/wiki/Doubletime_(gene)
Comments